gen B27, gen b27.

gen B27, gen b27.

Abstracto

La molécula HLA-B27 es una de las más fascinantes de la medicina. Su contribución a la etiopatogenia de SpA y otras enfermedades, y su acción protectora en determinadas infecciones, continúan desafiando nuestra comprensión de su Inmunobiología y funciones fisiológicas. Los estudios en animales han ayudado a arrojar luz sobre las formas en que el HLA-B27 ejerce sus efectos. variaciones sutiles en la estructura y el comportamiento entre los subtipos de B27 que están fuertemente asociadas con SpA, en comparación con aquellos cuya asociación es neutra o débil, están ayudando a dilucidar sus mecanismos patogénicos. Sin embargo, ninguna de las hipótesis actuales explica totalmente las acciones observadas de HLA-B27. En consecuencia, la atención pasa a la forma vínculos y redes genéticas que involucran otra MHC y no los genes MHC haplotipo influir en la penetrancia y expresión clínica de la B27. HLA-B27 da una idea intrigante en la conexión entre la herencia y la enfermedad. Así como sus estrechos vínculos con SpA, varias otras asociaciones se han reportado entre B27 y enfermedades de los diferentes órganos y sistemas. La evidencia también está acumulando que mitiga la virulencia del VIH y otras infecciones virales. El papel de HLA-B27 como una ayuda para el diagnóstico, el pronóstico y el manejo de la enfermedad se está convirtiendo poco a poco clara.

palabras clave

Introducción

La molécula HLA-B27 es una de las más fascinantes de la medicina. Desde la primera venida a la fama en 1973 con el descubrimiento de su íntima asociación con AS [1. 2], se ha aprendido mucho acerca de su Inmunobiología y su participación tanto en la etiopatogenia y en la profilaxis de la enfermedad. Una crítica anterior en 2004 [3] concluyó con la predicción de que las nuevas asociaciones de HLA-B27 y nuevos usos para el mismo como ayuda para el diagnóstico y pronóstico continuaría a ser descubierto como nuestra comprensión de la naturaleza y el papel funcional del antígeno aumentado. Así, 5 años más tarde, lo que es nuevo?

Las variaciones geográficas y de población en la prevalencia de HLA-B27 y sus subtipos

No ha habido un flujo constante de publicaciones que describen la prevalencia geográfica de HLA-B27 y la frecuencia y distribución de sus subtipos en diferentes poblaciones y grupos étnicos [4-18]. La mayoría de los informes han confirmado la distribución geográfica conocida de los diferentes subtipos de HLA-B27, con el HLA B * 2705 siendo común en los caucásicos y los indios americanos, HLA B * 2704 en los asiáticos y HLA B * 2702 en las poblaciones del Mediterráneo [19]. Cada uno de estos alelos muestra una fuerte asociación con AS, que también se ha observado con otros subtipos raros, incluyendo B * 2701, B * 2703, B * 2707, B * 2708, B * 2710, B * 2713, B * 2714, B * 2715, B * 2719 y B * 2725 [19]. HLA-B * 2705 está presente en casi todas las poblaciones y se considera que es el ancestro genético a partir del cual los otros alelos B27 han evolucionado.

A pesar de un subtipo de HLA-B27 común en el sudeste de Asia, que comprende más de la mitad de todos los subtipos de B27 se encuentran en Indonesia, Malasia y Tailandia [20], B * 2706 se ha informado de manera esporádica en los pacientes con EA en esos países [14]. Del mismo modo, aunque HLA-B * 2709, que comprende ~ 20% de los alelos B27 en Cerdeña y ~ 3% en el sur de Italia [19], se informó recientemente en una mujer de Cerdeña con AS, que también poseía otro alelo MHC que ha sido encontrado para conferir susceptibilidad a AS [21].

En contra de su asociación descrita con AS en otras poblaciones [19], HLA-B * 2707 puede tener un efecto protector contra el AS y otras enfermedades relacionadas con el HLA-B27 en grecochipriotas [5], mientras que el HLA-B * 2708 puede proporcionar protección en mestizos [17], ya que ambos se encuentran sólo en los controles sanos en estas poblaciones.

Mecanismos de acción de HLA-B27

Los estudios de roedores transgénicos, lo que indica que el HLA-B27 está directamente involucrado en la patogénesis de la enfermedad en lugar de ser simplemente un marcador de un gen asociado con la enfermedad ligada [26], han dado lugar a diversas hipótesis que intentan explicar cómo se median sus efectos inmunobiológicos.

La hipótesis ‘péptido artritogénico’ propone que las propiedades particulares de la ranura de unión del péptido HLA-B27 permiten a la molécula para mostrar péptidos microbianos que muestran mimetismo molecular con péptidos propios artritógenas específicos. Esto permitiría que la respuesta de-B27 restringida de HLA citotóxicos de reacción cruzada de los linfocitos T a un péptido extraño que se dirige contra péptidos propios también. La reacción autoinmune podría entonces conducir a la inflamación crónica. El hallazgo de un péptido viral y dos péptidos propios que muestran mimetismo molecular subtipo dependiente de HLA-B27 apoya el concepto de la hipótesis de [27], pero no hay pruebas de la implicación de estos péptidos en la patogénesis de la EA.

Estando presentes en una población mucho más grande y probablemente más diverso genéticamente, en el caso de una falta de asociación entre B * 2706 y la enfermedad es más convincente, pero los pacientes con este subtipo y AS se ha informado, así [14. 30].

homodímeros libre de β2m de B27 también se pueden expresar en la superficie celular en el que son capaces de unirse con los receptores inmunorreguladoras de otras células, incluyendo los receptores asesinos similares a inmunoglobulina (KIR) y los receptores similares a inmunoglobulina de leucocitos (LILRs). La ligación de sus receptores promueve la supervivencia de las células NK y las células T que expresan KIR, y modula la producción de citoquinas inmunes [33]. LILRs, que se expresan principalmente en las células linfoides y mielomonocítica, también están involucrados en la activación y regulación del sistema inmune [34]. Potencialmente, la interacción de la superficie celular sin β2m homodímeros B27 con estos receptores inmunes podría desempeñar un papel en la patogénesis de los trastornos autoinmunes, como balneario.

Efecto de HLA-B27 en la presentación de la enfermedad en la artritis inflamatoria

Conforme se desarrolla a una edad más temprana en pacientes que son HLA-B27 + que en los que son HLA-B27 – [42. 43]. En una población china, la edad más temprana de inicio de AS se asocia con el HLA-B * 2715 subtipo [43].

La expresión de HLA-B27 ARNm se correlaciona con la actividad de la enfermedad clínica en pacientes con HLA-B27 + AS en comparación con los miembros de la familia no afectados B27 + y sanos no relacionados B27 + sujetos control [46].

En un estudio reciente, el HLA-B27 + individuos estaban en mayor riesgo de experimentar dolor en las articulaciones grave después de la gastroenteritis. Sin embargo, se encontró una asociación significativa entre el dolor en las articulaciones reactiva auto-reporte y HLA-B27 sólo para Salmonela. Shigella y Yersinia y no para Campylobacter o Escherichia. coli [47].

Así como el otorgamiento de una mayor susceptibilidad a psoriásica SpA, HLA-B27 se asocia con la edad más temprana de inicio de la psoriasis y la artritis, sacroileítis bilateral y el sexo masculino, pero no con la gravedad o extensión del proceso espondilótica o con deterioro funcional [48]. En un estudio de pacientes con artritis psoriásica brasileños, transporte de HLA-B27 se asoció positivamente con la espondilitis y negativamente con oligoartritis [49].

Ochronotic SpA, especialmente la afectación axial, puede ser más grave en el HLA-B27 + individuos [54]. Aunque los cambios de la columna vertebral se parecen a los de AS, la erosión y la fusión de las articulaciones SI, la osificación anular y sindesmofitos no se producen [54].

Las características clínicas y de laboratorio son de poca ayuda para predecir el curso y la gravedad de la artritis idiopática juvenil. En un estudio escandinavo [55], la presencia de HLA-B27 se asoció con una mayor edad de inicio y un mayor riesgo de afectación más articulaciones, incluyendo la participación de las pequeñas articulaciones de las extremidades inferiores en los niños. En los 3 primeros años de la enfermedad, B27 también se asoció con entesitis en los niños y con el dolor de espalda inflamatorio en ambos sexos [55].

En los pacientes con SpA menores en la India, infección del tracto urinario, diarrea y el estreñimiento fueron más comunes en el HLA-B27 + casos [56]. En la India los pacientes con hemofilia A grave, HLA-B27 es un factor de riesgo importante para la sinovitis crónica [57].

enfermedad de órgano asociado con el HLA-B27

Ocular

Estudios recientes han confirmado que un HLA-B27-asociado trastorno extra-ocular, más comúnmente como o indiferenciado SpA, se produce en tres cuartas partes de los casos de uveítis B27-asociado en Francés [58] y [59] chino pacientes. La uveítis es con frecuencia el primer indicio de una enfermedad extra-ocular asociada con HLA-B27 no diagnosticada previamente [58].

En los ciudadanos turcos, uveítis anterior aguda (AAU) HLA-B27 + es más común en los hombres y B27 – UCA en las mujeres. Unilateral o bilateral AAU alterna así como la reacción de fibrina y la formación hipopion son más comunes en los pacientes B27 + [60].

HLA-B27 + SpA expresa sus características visuales, principalmente en forma de uveítis anterior y escleritis anterior pero escleritis posterior recientemente se ha informado en pacientes con el haplotipo B27, lo que sugiere una probable asociación [64].

virus Herpes simplex es la causa principal de ceguera corneal infecciosa en el mundo desarrollado. HLA-B27 predispone a la recurrencia de la enfermedad herpética ocular y el fracaso del injerto tras queratoplastia penetrante para las cicatrices corneales herpéticas, y la terapia antiviral profiláctica debe ser considerado seriamente en estos pacientes [70]. HLA-B27 no influye en el riesgo de AAU siguiente laser en el lugar queratomileusis (LASIK) [71].

La citoquina pro-inflamatoria TNF-α puede participar activamente en la patogenia de la uveítis clínico como los pacientes con HLA-B27 + uveítis tienen concentraciones significativamente más altas de TNF-α en su humor acuoso que los pacientes sin HLA-B27 [74].

Auditivo

Pulmonar

A pesar de la participación de pulmón fue descrito inicialmente en 1941, se ha considerado como una manifestación extraarticular de AS sólo a partir de 1965. En un estudio prospectivo de pacientes con AS y sin síntomas respiratorios, afección pulmonar subclínica no específica [incluyendo alterado la radiografía simple de tórax ( 8%), patrón restrictivo en pruebas de función pulmonar (52%) y las anomalías en la TC de alta resolución torácica (40%)] era común en la EA, pero no se asoció con el HLA-B27 [80]. Mientras que los datos agrupados inmunogenética revelaron una asociación entre el HLA-B27 y la sarcoidosis pulmonar en Checa y poblaciones italianas [81], esto no ha sido confirmado de manera concluyente en la práctica clínica [82].

Cardiovascular

La morbilidad y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares se incrementan en las enfermedades reumáticas inflamatorias, incluyendo SpA [83] y de la AR [84]. HLA-B27 ha sido identificado como un factor de riesgo de un evento cardiovascular en la AR y se asocia con una esperanza de vida disminuida [85]. Aunque se ha informado del riesgo de requerir un marcapasos permanente para incrementar de manera sustancial en los hombres portadores del antígeno HLA-B27 en comparación con otros alelos B [86], en un estudio de observación, los pacientes con un marcapasos permanente que asisten a una clínica cardiaca no eran más propensos ser HLA-B27 + que en los controles [87].

La regurgitación aórtica en pacientes con AS puede ser debido a una combinación de inflamación y dilatación de la aorta y la fibrosis de la válvula misma [88]. Mientras que la aortitis suele ser una característica de larga data AS, también puede ocurrir temprano y de forma aguda en pacientes jóvenes con HLA-B27 y SpA [88]. aortitis aguda puede conducir a un aneurisma de aorta abdominal [89] o la disección no traumática de la aorta [90] en el HLA-B27 + individuos con AS.

retroperitoneal

Hematológico

Las pacientes con seropositivos RA que poseen HLA-B27 pueden estar en mayor riesgo de desarrollar agranulocitosis inducida por fármacos, especialmente si también tienen ANA [98] y sola HLA-B27 pueden conferir un mayor riesgo de esta complicación en otros individuos [98] . El anticuerpo para HLA-B27 ha sido implicada en un caso de trombocitopenia aloinmune neonatal [99].

Renal

La afectación renal es rara en SpA, sino que incluye la amiloidosis y GN [100], especialmente la nefropatía IgA [101]. Dieciocho por ciento de los pacientes con nefropatía por IgA es portadora del gen HLA-B27 [102]. Cuando la nefropatía IgA ha sido reportado en asociación con SpA, espondilitis generalmente ha precedido a la lesión renal, mientras que la afectación renal se ha producido de forma simultánea en el síndrome de Reiter [103].

En un estudio de pacientes con trasplante renal en los EE.UU., el HLA-B27 se asoció positivamente con la enfermedad renal en etapa terminal nefropatía inducida por IgA en pacientes afroamericanos y blancos en comparación con los controles emparejados por la raza [104]. HLA-B27 es el antígeno de Clase 1 más estrechamente vinculada con el síndrome nefrótico de cambio mínimo de la niñez en Egipto [105]. También se asocia con la disponibilidad de sangre aumentada ciclosporina en receptores de trasplante renal [106].

Endocrino

Un aumento de la frecuencia 4 veces de HLA-B27 se ha encontrado en los pacientes con tiroiditis autoinmune, en comparación con los controles [107]. La posesión de HLA-B27 ha sido previamente informado de estar asociado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Cushings Icenko-[108] y al parecer hace que los niveles más bajos de los receptores de glucocorticoides en linfocitos de sangre [109].

Óseo

Dermatológico

Así como su vínculo reconocido con la psoriasis, a través de la asociación con la artritis psoriásica, HLA-B27 es un componente de varios haplotipos asociados con vitíligo en pacientes chinos Han [117]. En un estudio de Turquía, el eritema nudoso (ES) fue más frecuente en los pacientes con EII que eran HLA-B27 + B27 – que en las personas [118]. Esto contrasta con los datos anteriores que indica una asociación negativa entre la ES y HLA-B27 en post-Yersinia ReA [119].

Neurológico

Aunque la médula espinal y la compresión de la cola de caballo pueden complicar la subluxación cervical o estenosis de canal lumbar en SpA [100], no se ha informado de estas manifestaciones neurológicas estar asociado con HLA-B27. Mientras que una esclerosis múltiple (MS) -como síndrome fue descrito recientemente en un paciente con AS y HLA-B27 [120], MS También se ha informado en un paciente con HLA-B27 – AS [121].

infecciones

HLA-B27 también promueve la eliminación espontánea mediada por células T CD8 + viral de VHC [123] y se asocia con un curso más favorable en ciertas otras infecciones por virus, así, como virus de la gripe, EBV y HSV-2 infecciones [122].

La frecuencia de los alelos HLA-B27 es más bajo (0%) en la región ecuatorial y la más alta (40%) en las poblaciones árticas y más al norte [30]. Su extensión geográfica sigue en líneas generales relacionados con un gradiente de latitud y que es inversa a la de la malaria endémica [124]. En la India Occidental, Plasmodium falciparum es más probabilidades de infectar a HLA-B27 + individuos [125]. Si se confiere una mayor susceptibilidad a las formas más graves de la malaria, el gen B27 será seleccionado negativamente en regiones endémicas, lo que explica la relación inversa observada.

En un estudio de pacientes de la India con menores SpA, se diagnosticó tuberculosis en el 14,3% de los casos de los cuales el 60% poseía HLA-B27, lo que sugiere que la positividad B27 también pueden predisponer a la tuberculosis [56]. Una asociación también se ha reportado entre el HLA-B27 y la tuberculosis en los nacionales Tuva en la República de Tuva en Asia Central [126].

El sistema musculoesquelético está involucrado en 30-85% de los pacientes con la brucelosis, con artritis periférica y sacroileítis siendo las manifestaciones articulares más comunes [127]. Un primer informe de Hungría sugerido que los pacientes con brucelosis crónica que poseían el antígeno HLA-B27 tenían un riesgo considerablemente mayor de SpA [128]. Sin embargo, mientras que la brucelosis puede ser una infección desencadenante de vez en cuando para ARe en HLA-B27 + individuos [129], no se encontró asociación entre el HLA-B27 y SpA brucelosis asociada, incluyendo artritis reactiva y la espondilitis, en pacientes de Perú y España, en comparación con los sanos individuos [130. 131].

Diverso

positividad HLA-B27 puede contribuir a una mayor frecuencia de sacroileítis en pacientes con FMF [134]. Las asociaciones reportadas entre HLA-B27 y enfermedades de los diferentes órganos y sistemas se resumen en la Tabla 1.

Las asociaciones entre la enfermedad de órgano extra-articular y HLA-B27

Conclusión

El papel exacto de HLA-B27 en la patogénesis no está clara pero las características que lo distinguen de otros genes y las diferencias entre sus numerosos subtipos han servido de base para varias explicaciones putativos en cuanto a cómo podría predisponer a la enfermedad y mediar. La mayoría de las hipótesis que tratan de explicar la asociación entre el HLA-B27 y AS tener en cuenta la existencia de alelos B27 asociados diferencialmente, en razón de que las pequeñas diferencias entre los subtipos sanos y enfermedad-asociadas pueden ayudar a caracterizar los péptidos que están implicados en la patogénesis del SpA. Sin embargo, ninguna de las hipótesis actuales, incluidos los basados ​​en las propiedades de HLA-B27 o el plegamiento aberrante de su cadena pesada de unión al péptido, explica plenamente su actividad inmunobiológicos o la variación de la fuerza de la asociación de los diferentes subtipos de B27 con AS. Considerando que la investigación se ha centrado hasta ahora principalmente en la propia molécula HLA-B27, descubrimientos recientes han puesto de relieve el papel de las redes de genes que interactúan en la mediación y la modulación de la expresión de la enfermedad. vínculos de haplotipos podrían transpiran a ser más importante que las diferencias sutiles en los subtipos B27.

Declaración de divulgación. El autor ha declarado no tener ningún conflicto de interés.

  1. Nicholas J. Sheehan 1
  1. 1 Departamento de Reumatología, Peterborough y Stamford Hospitales NHS Foundation Trust, Peterborough, Reino Unido.
  1. Correspondencia a: Nicholas J. Sheehan, Departamento de Reumatología, Centro de Cuidado de la ciudad, Thorpe Road, Peterborough PE3 6DB, Reino Unido. E-mail: nick.sheehan@pbh-tr.nhs.uk.
  • Recibido el 28 de julio, 2009.
  • Revisión Recibido el 30 de noviembre, 2009.
  • El Autor © 2009. Publicado por Oxford University Press en nombre de la Sociedad Británica de Reumatología. Todos los derechos reservados. Para los permisos, por favor correo electrónico: journals.permissions@oxfordjournals.org

referencias

  1. Schlosstein L.
  2. Terasaki PI.
  3. Bluestone R.
  4. Pearson CM

. Alta asociación de un HL-antígeno A, W27, con espondilitis anquilosante. N Engl J Med 1973; 288. 704 – 6 personas.

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