La invasión y la metástasis del cáncer Molecular y Celular Perspectiva – Madame Curie Bioscience

La invasión y la metástasis del cáncer Molecular y Celular Perspectiva - Madame Curie Bioscience

Tracey A. Martin. Lin Ye. Andrew J. Sanders. Jane Lane. y Wen Jiang G. *.

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La metástasis es la principal causa de la mortalidad resultante de los pacientes con cáncer. Las últimas décadas han sido testigo de un notable progreso en la comprensión de las bases moleculares y celulares de este proceso letal en el cáncer. El presente artículo resume algunos de los avances clave en esta área y se discute el papel de las uniones de las células, las adhesiones celulares, la transición epitelio-mesenquimal, angio y la LI y la metástasis específica de órganos.

Introducción

Una vez que las células tumorales adquieren la capacidad de penetrar en los tejidos circundantes, el proceso de invasión es instigado ya que estas células móviles pasan a través de la membrana basal y la matriz extracelular, progresando a intravasación a medida que penetran el linfático o de la circulación vascular. Las células metastásicas luego viaje a través del sistema circulatorio invadir la membrana basal vascular y de la matriz extracelular en el proceso de extravasación. En última instancia, estas células se adherirán a una nueva ubicación y proliferar para producir el tumor secundario. La concentración de los esfuerzos de investigación en la identificación y comprensión de los mecanismos que se trate en la invasión de células tumorales puede conducir a limitar la progresión del tumor y, como consecuencia, a una reducción de la mortalidad para muchos pacientes de cáncer. En lo que sigue, hemos resumido algunos de los recientes avances en el ámbito de la adhesión celular, la transición epitelial a mesenquimal, la angiogénesis, la LI y la metástasis específica de órganos en el cáncer.

La invasión y la metástasis del cáncer: El papel de las moléculas de adhesión celular

metástasis del cáncer es la propagación de las células cancerosas a los tejidos y órganos más allá de donde se originó el tumor y la formación de nuevos tumores (focos secundaria y terciaria) es el evento que resulta en la muerte de la mayoría de los pacientes con cáncer. En el momento del diagnóstico de cáncer, al menos la mitad de los pacientes que ya presentan la enfermedad metastásica clínicamente detectable. 1 Un mayor número de pacientes también tendrá micrometástasis que serían más allá de las técnicas de detección convencionales. Por lo tanto, la metástasis es el evento que amenaza la vida de la mayoría de los pacientes con cáncer. El proceso se compone de una serie de eventos secuenciales que deben cumplirse con el fin de que la célula tumoral a la metástasis con éxito, la llamada cascada metastásica. Este proceso contribuye a la complejidad del cáncer como una enfermedad multiplex. Durante la cascada metastásica, cambios en la adhesión célula-matriz-célula y son de suma importancia. 2

La cascada metastásica depende por lo tanto de la pérdida de adhesión entre las células, lo que resulta en la disociación de la célula del tumor primario, y, posteriormente, la capacidad de la célula para alcanzar un fenotipo móviles a través de cambios en la celda a la matriz de interacción.

Las uniones celulares

Esquemas que muestran la disposición de las uniones célula-célula y las interacciones célula-matriz.

Las uniones estrechas (TJ)

Un creciente número de estudios han demostrado que numerosos componentes TJ están involucrados directa o indirectamente en la progresión del cáncer incluyendo ZO-1, ZO-2, claudina-7, claudina-1 y ocludina. 25 Cuando los tejidos humanos y líneas celulares de cáncer de mama se amplificaron las regiones funcionales de ocludina, los tejidos tumorales mostraron señales truncadas y / o variantes. También había una variación considerable en la expresión de ocludina en las 10 líneas celulares de cáncer de mama humano investigados. Western Blot demostró que las variantes en el MCF-7 líneas celulares de cáncer de mama humano MDA-MB-231 y no se ajustaban a las señales ocludina esperados para los cambios en el estado de fosforilación. La inmunotinción mostró niveles igualmente dispares de expresión. knockdown ribozima resultó en aumento de la invasión, adhesión reducida y funciones TJ significativamente reducidos. El análisis Q-RT-PCR de 124 tumoral y 33 de fondo tejidos mamarios humanos mostró ocludina ser significativamente disminuida en los pacientes con enfermedad metastásica. La tinción inmunohistoquímica mostró una disminución de expresión de ocludina en secciones tumorales. Este estudio demostró por primera vez que ocludina se expresa diferencialmente en los tejidos de tumor de mama humanos y líneas celulares. Esta pérdida de la expresión aberrante o tiene repercusiones claras en cuanto a la importancia de mantener la integridad de ocludina en TJ en los tejidos mamarios, 25 (Fig. 2). adenocarcinomas altamente diferenciados con TJ bien desarrollados proporcionan una importante información sobre la utilidad de moléculas TJ y son posibles indicadores pronósticos y metas futuras para la terapia. En el cáncer de mama, ZO-1 ha demostrado ser disminuido en los tumores pobremente diferenciados y se correlacionó con el aumento del grado y TNM (tumor-nodal) de estado. 30 Hay un respetable número de informes que describen la desregulación de las proteínas transmembrana en los cánceres humanos y en líneas celulares. Esta desregulación puede ser el resultado tanto de la regulación positiva y regulación a la baja de la expresión, los cambios epigenéticos y cambios en la activación y la localización de las proteínas.

La expresión aberrante de ocludina en cáncer de mama humano. Una muestra de la falta de transcripción de longitud completa de ocludina en líneas celulares de cáncer de mama humano. B muestra la expresión errónea de regiones ocludina en MDA-MB-231 y las células MCF-7. desmontables éxito (más).

Las uniones adherentes (AJ)

AJ son microdominios cellcell que proporcionan fuerza adherente y se localizan en el lado basal del TJ 31 (Fig. 1). Las proteínas integrales de membrana de la AJ son de la familia de las cadherinas, con E-cadherina ser más abundante en el epitelio y VE-cadherina en endotelios (Fig. 1). Nectins también se encuentran en AJ de los epitelios. En el epitelio polarizado de los vertebrados, la AJ es parte del complejo de unión tripartita localizada en la región juxtaluminal, que comprende el TJ, AJ, y desmosome alineados en este orden desde el extremo apical de la unión. 32 En este tipo de epitelios, la AJ se denomina específicamente la zonula adherens o adhesión de la correa, ya que encierra completamente las células junto con el revestimiento F-actina, llamado el cinturón de actina circunferencial. 33 Los AJs en otros tipos de células asumir diferentes morfologías con la AJ en células fibroblásticas ser irregular y discontinuo 34 mientras que los de las neuronas están organizadas en pequeños puntos lagrimales como un constituyente de las uniones sinápticas. 35 Una función importante de AJs es mantener la asociación física entre las células, como la interrupción de los causa el aflojamiento de los contactos cellcell, que conduce a la desorganización de la arquitectura del tejido. 33

cadherinas clásicas de tipo I o mediar en la adhesión en las uniones adhesivas adherentes, cellcell o cellmatrix que están vinculados a los microfilamentos. Tipo I cadherinas clásicas se componen de cinco dominios extracelulares de cadherina en tándem (EC1-EC5), un único dominio transmembrana y un segmento distinto cola citoplasmática, altamente conservada que se une específicamente catenina. 36 Además de cadherina homophilic de unión, se ha informado de que la cadherina también es capaz de interacciones heterófilos con numerosas proteínas extracelulares e intracelulares. La clave de su actividad adhesiva es la interacción entre la secuencia y submembrane proteínas de unión a la placa catenina-catenina o plakoglobina (catenina), que forman el enlace al citoesqueleto de actina. catenina se une a una región corta cerca del extremo N de catenina formación de un enlace estable entre el complejo y el citoesqueleto de actina. 36 Además de -, -, y catenina, una cuarta proteína catenina-como capaz de cadherina vinculante, p120ctn, ha surgido como un regulador clave de la función de las cadherinas. 37 p120ctn se identificó originalmente como un sustrato para las quinasas de tirosina del receptor y como las otras moléculas catenina, se une directamente al dominio citoplásmico de cadherina. 37

Nectins son proteínas transmembrana que se encuentran en ambos TJ y AJ. En AJ, durante el proceso de contactos cellcell primeros, nectins primera se acumulan en los contactos, y luego les siguen cadherinas, lo que sugiere que el primero puede guiar a este último en su localización de la unión. Nectin interacción sirve para reclutar a cadherinas heterotıpica fronteras cellcell, que se distribuyen a lo largo de las fronteras de lo contrario cellcell. 33 Por lo tanto, nectins reclutan cadherinas a los contactos sinápticos formados entre dos dominios distintos de las neuronas del hipocampo, es decir, los axones y dendritas, que expresan nectin-1 y nectin-3, respectivamente. 38 Por lo tanto, nectins demuestran una importante cooperación con las cadherinas clásicas en la generación de contactos cellcell heterotípicos. 33

La evidencia ha acumulado mucho tiempo para apuntar hacia un papel pivitol para E-cadherina y el complejo catenina en el control de disociación celular y propagación del cáncer. la invasión tumoral y la metástasis, las dos características de malignidad del tumor, con frecuencia coinciden con la pérdida de la adhesión célula-célula E-cadherina mediada. La expresión de E-cadherina, la molécula de adhesión más abundante en uniones adherentes de los epitelios, está regulado por disminución en la mayoría, si no todos, los cánceres epiteliales. 39 Varios estudios han demostrado que la reconstitución de un complejo de adhesión E-cadherina funcional suprime el fenotipo invasivo de muchos tipos de células tumorales diferentes. 40 – 42 En el contexto de cáncer, E-cadherina ha sido categorizado como un supresor de tumores, dado su papel esencial en la formación de uniones intercelulares adecuados, y su regulación a la baja en el proceso de transición epitelio-mesenquimal (EMT) en la progresión del tumor epitelial .

desmosomas

Existen numerosos vínculos entre el desmosomas y la unión adherentes. Una disminución en los niveles de la proteína de los desmosomas placa, plakophilin3, conduce a una disminución en desmosome tamaño y célula-célula adherencia. Gosavi et al. 53 investigó si se requiere plakophilin3 para la formación de desmosomas. Plakophilin3 clones desmontables mostraron una disminución de la tinción borde de la celda para múltiples proteínas de los desmosomas, en comparación con los controles de vectores, y no se formaron desmosomas en un ensayo de interruptor de calcio. Un análisis más detallado demostró que plakophilin3, plakoglobina y E-cadherina están presentes en el borde de la celda a bajas concentraciones de calcio. La pérdida de cualquiera plakoglobina o E-cadherina condujo a una disminución en los niveles de plakophilin3 y otras proteínas desmosómicas en el borde de la celda. Los resultados aquí son consistentes con el modelo que plakoglobina y E-cadherina recluta placofilina 3 al borde de la celda para iniciar la formación de desmosomas. 53

Uniones Comunicantes (GJ)

GJ son únicos canales de célula a célula que permiten la difusión de pequeñas metabolitos, segundos mensajeros, iones y otras moléculas entre las células vecinas 31 (Fig. 1). GJ comunicación es esencial para la transducción eléctrica, la señalización y la nutrición. Los canales pueden ser abiertas o cerradas, un proceso muy dinámico regulada en múltiples niveles, con las proteínas integrales de membrana que forman estos canales en los vertebrados son las conexinas de los cuales más de 20 miembros de la familia ahora han sido identificados en los seres humanos; connexin43 la conexina más abundantemente expresado. 31 ZO-1 actúa como un andamio en GJ y recluta proteínas de señalización. También son conocidos conexinas para interactuar con ocludina y también formar complejos con el coche y catenina. 54

Las integrinas y selectinas

Hay evidencia de acumulación para el papel de las integrinas y selectinas en la progresión del cáncer de varios tipos de cáncer, como el de colon y carcinomas de pulmón y melanomas. 57 Mientras que las células tumorales mediada por selectina detención y adhesión contribuyen a la metástasis, la interacción mediada por la integrina de las células tumorales y el medio ambiente circundante contribuyen aún más a la progresión del cáncer.

Las integrinas

Las integrinas son grandes y complejos glicoproteínas transmembrana que constan de dos cadenas distintas, y subunidades, que forman un heterodímero no covalente y se combinan para formar 24 únicas canónicos / receptores. 57 Las integrinas median la adhesión celular y se unen directamente los componentes de la matriz extracelular, tales como fibronectina, vitronectina, laminina, o colágeno y proporcionar anclaje para la motilidad celular y la invasión. Las integrinas median la señalización bidireccional donde las señales intracelulares inducen alteraciones en la conformación. 57 Las integrinas participan en múltiples procesos celulares, incluyendo la adhesión celular, la migración, la proliferación, la supervivencia y la activación de receptores de factores de crecimiento. Como muchos tumores humanos se originan a partir de células epiteliales, las integrinas expresadas en las células epiteliales son generalmente también presente en las células tumorales y por lo tanto, las integrinas se han convertido vinculado con la supervivencia del paciente y el estado metastásico. Estudios recientes han demostrado que la expresión de integrinas V es elevada en el cáncer de próstata subpoblación de células madre / progenitoras en comparación con, los precursores más diferenciados cometidos. Van den Hoogen et al. 58 examinó el papel funcional de la expresión del receptor de la integrina v en la adquisición de un fenotipo de células madre / progenitoras metastásica en cáncer de próstata humano. caída estable de la expresión de la integrina v en células de cáncer de próstata PC-3M-Pro4 coincidió con una disminución significativa de las características / células progenitoras madre de cáncer de próstata (2 integrina, CD44, y ALDH (hi)) y disminución de la expresión de genes asociada a la invasión del caracol, Snail2, y Twist. Consistente con estas observaciones, v-knockdown inhibió fuertemente los potenciales clonogénicas y migratorias de células de cáncer de próstata humano in vitro y disminuyó significativamente la tumorigenicidad y la capacidad metastásica en modelos preclínicos de crecimiento ortotópico y la metástasis ósea. Esto indica que la integrina v expresión es funcionalmente implicado en el mantenimiento de un fenotipo celular altamente migratorias, mesenquimales, así como la adquisición de un fenotipo de células madre / progenitoras en células de cáncer de próstata humano con la capacidad de metástasis iniciadoras. 58. 59

Lu et al. 59 investigaron la expresión de osteopontina y la integrina v (ITGAV, el receptor principal de la osteopontina) en la laringe y carcinoma de células escamosas de la hipofaringe y la correlación de la cantidad de expresión con el comportamiento biológico del tumor. La cantidad de expresión de osteopontina y la integrina v en carcinomas primarios y metastásicos es significativamente mayor que en los tejidos normales. La expresión de osteopontina y la integrina v en el grupo bien diferenciado fue significativamente menor que en los grupos diferenciados moderadamente y mal; la cantidad de expresión de osteopontina y la integrina v en grupos con metástasis en los ganglios linfáticos fue significativamente mayor que en los grupos sin metástasis en los ganglios linfáticos. Los autores concluyen que la expresión de osteopontina y la integrina v influenciado significativamente la diferenciación y la metástasis de la laringe y el carcinoma de células escamosas de la hipofaringe. La sobreexpresión de ambas proteínas puede haber contribuido a la invasión y metástasis de la laringe y carcinoma de células escamosas de la hipofaringe, y por lo tanto, que tanto puede tener valor como un objetivo para la quimioterapia en la laringe y el tratamiento de carcinoma de células escamosas de la hipofaringe. 59

selectinas

Las selectinas: E-selectina, P-selectina, y L-selectina son moléculas de adhesión que son cruciales para la unión de los leucocitos circulantes al endotelio vascular durante la respuesta inflamatoria a una lesión o infección. La evidencia acumulada indica que las selectinas regulan la adhesión de células cancerosas circulantes a las paredes de los vasos sanguíneos. 60 ligandos Selectina son glicoproteínas transmembrana expresadas en los leucocitos y las células cancerosas que promueven la formación de enlaces con selectinas para mediar en procesos inflamatorios y selectinas y sus ligandos también participan en la transducción de señales para regular diversas funciones celulares. 60

Las interacciones célula-matriz

Las integrinas

Moléculas de Adhesión Celular (CAM)

CD44

Las adherencias focales

Consideraciones clínicas

La transición epitelio-mesenquimal

motilidad celular

Varias moléculas han sido identificadas por tener un papel importante que desempeñar en los procesos de señalización que conducen a la motilidad celular / migración, con la consiguiente pérdida de las características epiteliales y la ganancia de un fenotipo migratorio y mesenquimales. Por lo tanto, la adquisición de un fenotipo de células mesenquimales-como proporciona una de las características principales de la progresión metastásica de la mayoría de los carcinomas.

Mecanismos de la EMT

Descripción esquemática de la EMT / MET mostrando efectores de estos procesos; la disociación / asociación de célula a célula adherencias junto con marcadores característicos de cualquiera de las células epiteliales o mesenquimales.

Iniciación del proceso de EMT implica la pérdida de adherencias célula-célula; la activación de factores de transcripción; alteraciones en la expresión de las proteínas de la superficie celular específicos; reorganización y expresión de las proteínas del citoesqueleto; y la producción de enzimas degradantes de ECM. En consecuencia, el curso de EMT implica un cambio en la morfología y la expresión de genes patrón característico de las células epiteliales que resulta en la adquisición de una característica mesenquimales, fenotipo migratorio. 81. 82

La progresión de EMT

EMT Biomarcadores

Un número de marcadores biológicos se han encontrado para ser indicadores útiles para EMT (Tabla 1)..

Biomarcadores de la EMT.

E-cadherina

Los factores de transcripción en la EMT

Los factores relacionados con la EMT

La proteína morfogenética ósea (BMP-7)

Las metaloproteinasas de matriz (MMP)

Las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) son un componente importante de la invasión de células capaz de degradar una variedad de proteínas de matriz extracelular que permite que las células cancerosas migran e invaden. En cáncer ovárico epitelial TGF y EGF actúan como inductores de la producción de MMP-2 y aumentar la motilidad celular, 114 mientras que en el cáncer de mama existe una regulación al alza de MMP9. 115

La proteína epitelial Perdido en Neoplasia (Eplin)

La proteína del citoesqueleto Eplin se ha identificado como una molécula clave que une el complejo cadherina-catenina a F-actina y la estabilización de la Zona adherentes en MDCK y células DLD-1. 118 Se trata de una cruz que une actina proteína que haces de actina en las células y estabiliza los filamentos del citoesqueleto. De este modo, la proteína Eplin inhibe la motilidad celular, y se ha encontrado para ser downregulated en un número de oral, mama y líneas celulares de cáncer de próstata. La expresión forzada de Eplin en la línea celular de cáncer de mama negativo EPLIN-, MDA MB-231 se ha demostrado para reducir la migración y la invasión en estas células lo que se reduce su agresividad. 119 De manera similar, la sobreexpresión de Eplin en los resultados de PC-3 de la línea celular en una reducción tanto in vivo e in vitro el potencial de crecimiento, junto con una reducción de la invasividad de las células y la capacidad de adherirse a la matriz extracelular. 120

Por lo tanto, podría ser visto Eplin estar actuando como un supresor de tumores. Recientemente, la evidencia bioquímica y funcional ha expuesto Eplin como un regulador negativo de la EMT y de invasión en células de cáncer de próstata. Ha surgido evidencia para mostrar que una regulación a la baja de Eplin altera significativamente las estructuras epiteliales, inicia la remodelación del citoesqueleto de actina a través del enlace Eplin entre los filamentos de actina y catenina, afecta perfiles de expresión génica explícita y activa un programa pro-EMT. 121

La angiogénesis y la metástasis del cáncer en Linfangiogénesis

Introducción a la angiogénesis y Linfangiogénesis

Angiogénico y lymphangiogenic Cascade

El proceso angiogénico se compone de una compleja cascada de varios pasos, que está estrechamente regulado por el equilibrio de una serie de factores angiogénicos favor y en contra. Las células tumorales con frecuencia inclinar esta balanza a favor de la producción de vasos sanguíneos a través de la secreción de factores pro-angiogénicos como se resume en la figura. 4. La producción de factores angiogénicos de un tejido de origen o se unen a tumor y activar las células endoteliales de un vaso sanguíneo vecino. Después de la activación, las células endoteliales comienzan a producir las enzimas que descomponen la membrana basal de los vasos sanguíneos crear diminutos poros. Las células endoteliales proliferan y migran a través de estos poros, hacia la fuente angiogénica, un mecanismo que implica una variedad de moléculas de adhesión para ayudar el movimiento del nuevo vaso sanguíneo hacia la fuente y también la producción de diversos enzimas, tales como las metaloproteinasas de matriz, en el brotación punta, para facilitar este movimiento a través de la matriz extr-celular. Las células endoteliales de la nueva recipiente entonces se someten a una fase de formación de túbulos, donde estas células rollo para formar un tubo como la estructura antes del establecimiento de un bucle de vaso sanguíneo entre la fuente y el recipiente existente. Por último, la estabilización estructural de este bucle se obtiene a través del reclutamiento de tipos de células adicionales, tales como células del músculo liso, proporcionando soporte al recipiente y permitiendo el flujo de sangre a la fuente angiogénica. 125

Resumen de los pasos clave que participan en la cascada angiogénica

factores angiogénicos y lymphangiogenic clave.

Potencial terapéutico de la angiogénesis y Linfangiogénesis en la orientación de la metástasis del cáncer

Mientras linfangiogénesis y la angiogénesis son esenciales en numerosos procesos fisiológicos que también son comúnmente implicado en estados de enfermedad, en particular, la progresión del cáncer y la metástasis.

Angiogénesis y anti-angiogénesis Estrategias en Cáncer

Hay una serie de factores que se han demostrado para mejorar la angiogénesis tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y, dada la importancia de la angiogénesis tumoral en facilitar el crecimiento avanzado del tumor y la diseminación metastásica, la investigación en la orientación eficaz de la angiogénesis tumoral ha sido un área clave de interés en la comunidad científica, empleando diversas estrategias para interrumpir o bloquear el crecimiento de vasos de sangre al tumor en desarrollo.

Habida cuenta de su implicación en los procesos de la angiogénesis y la progresión tumoral, los inhibidores de la a cMet tirosina quinasa del receptor de HGF se han desarrollado como los regímenes de tratamiento. Estrategias como Foretinib, un inhibidor oral de la orientación multicinasa una variedad de proteínas, incluyendo cMet y el receptor de VEGF se han desarrollado y que están siendo evaluados para su eficacia. 137

Linfangiogénesis y Anti-Linfangiogénesis en Cáncer

metástasis linfáticas son comunes, con un número de cánceres primero con metástasis a los ganglios linfáticos regionales. La determinación de la afectación ganglionar es un factor importante en la determinación de la naturaleza agresiva de un cáncer particular, con metástasis linfática comúnmente se asocia con un peor pronóstico del paciente. 140 La investigación científica, examinando el papel de VEGF-C y D en modelos de ratón ha demostrado el potencial de estos factores para mejorar vasos linfáticos tumorales y promover la diseminación metastásica de las células tumorales. 141. 142 De acuerdo con esto, varios estudios recientes han informado de la asociación de factores linfáticos como el VEGF-C y D y el receptor VEGFR3 con metástasis en los ganglios linfáticos y la supervivencia del paciente. 143 – 145 Tomados en conjunto, estos estudios ponen de relieve la importancia de la LI tumor en la propagación del cáncer y la supervivencia y demuestran el potencial de las terapias anti-linfático, apuntando a factores como el VEGF-C, D o el receptor VEGFR3, para limitar la propagación del cáncer y mejorar tasas de supervivencia.

Metástasis en determinados órganos

sitios de metástasis comunes de ciertos tumores sólidos.

Metástasis de órganos específicos de tumores primarios.

Curso metastásicos, Rutas y Pasos

En una primera etapa, las células cancerosas están confinadas al sitio primario dentro de los límites de ciertos tejidos circundantes. A medida que la enfermedad progresa, algunas células de cáncer, como el resultado de la predisposición genética / epigenética, la interacción / estimulación del medio ambiente, y de hecho la combinación de estos elementos, se vuelven más agresivos y comienzan a romper la estructura circundante. Estas células, ya sea directamente invadir el tejido circundante, o difundir a través de los vasos linfáticos y hematógenas rutas. La invasión directa puede resultar en la propagación de las células cancerosas a los tejidos circundantes y órganos vecinos. Por ejemplo, la invasión local del cáncer de próstata, puede afectar a los nervios eréctiles, las vesículas seminales, la vejiga y el recto cerca de la próstata. Las vías linfáticas y vasculares son diferentes al cáncer de cáncer de acuerdo a sus sitios primarios, sin embargo, con frecuencia resulta en la propagación sistémica de las células del cáncer a órganos distantes, incluyendo los huesos, los pulmones y el hígado. Por ejemplo, el drenaje linfático primario de la próstata es a través de la iliaca interna, perivesical, ilíaca externa, obturador, y los nodos presacros. El drenaje linfático secundario incluye la inguinal, ilíaca común y nodos PAR-aórtica. Estos nodos son los lugares principales, por lo tanto, cuando uno busca los ganglios linfáticos positivos involucradas. Desde finales del siglo pasado, una nueva técnica, la disección del ganglio linfático centinela se ha desarrollado e introducido en la detección, estadificación y el tratamiento de la afectación ganglionar en el cáncer. La detección de un ganglio centinela positivo indica la necesidad de una amplia disección de los ganglios linfáticos durante la cirugía.

Tanto linfático y la diseminación hematógena se producen con frecuencia, incluso durante las etapas tempranas de la enfermedad, y se ven en una gran mayoría de los pacientes que tienen un cáncer avanzado. Para determinar si la diseminación sistémica ‘ocurrió’ o no es un tema muy controvertido, una conclusión de que depende de una amplia variedad de factores, desde el tipo de muestras para probar, la ubicación y el momento del muestreo, las técnicas para detectar células cancerosas, a la interpretación de la presencia de células cancerosas o una célula de cáncer en una muestra. No obstante, cerebro, hueso, pulmón e hígado son los sitios más punteros hematógenas de ciertos tumores sólidos. 152-155

Reguladores de metástasis

“semillas” y diafonía ‘suelo’ entre las células cancerosas y la metástasis en los huesos durante el microambiente

La pregunta de por qué el hueso es el lugar de la metástasis más preferido de algunos tumores sólidos (mama, próstata y cáncer de pulmón) ha despertado el interés intenso. Uno podría primera contemplar las características anatómicas de los órganos en los sitios primarios. El suministro de sangre a los órganos puede proporcionar un acceso directo para la diseminación hematógena de células tumorales desde el tumor primario a ciertos huesos. Por ejemplo, un plexo venoso rico rodea la próstata y se conecta al drenaje venoso de la columna vertebral: esta colección de venas (plexo de Batson) es potencialmente una de las razones por las metástasis vertebrales lumbosacra son comunes en el cáncer de próstata avanzado. 163 Sin embargo, la explicación anatómica no es capaz de explicar por qué el otro esqueleto axial, cráneo y costillas también pueden estar implicados en la metástasis ósea de cáncer de próstata.

Conclusión

La metástasis, la principal causa de mortalidad en pacientes con cáncer, está recibiendo cada vez más atención en la investigación clínica y scientfic. Sin embargo, los mecanismos siguen siendo poco conocidos y métodos en la lucha contra la metástasis siguen siendo limitados. sin embargo, es agradable para observar algunos de los principales avances en esta área vital de la investigación del cáncer. Con el aumento de los conocimientos en la expresión génica, el comportamiento celular, eventos biológicos en los caminos de propagación de las células cancerosas, ahora hay nuevas perspectivas de adopción de algunas de las observaciones en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la enfermedad metastásica. Por ejemplo, los nuevos conocimientos sobre la función de barrera y la permeabilidad paracelluar puede permitir que uno de idear una nueva dirección en el control de las células cancerosas trepassing y su entrada en los tejidos y órganos de destino. Nuevos biomarcadores en áreas como la epitelial a mesenquimal TRANSICIÓN ofrecen nuevas oportunidades en los métodos de predicción de potencial metastásico de un tumor primario y el nuevo objetivo para la terapia. La angiogénesis ya ha sido un área fructífera en nuevas terapias y la difusión específica de órganos de un tumor sólido puede permitir nuevo método de detección y una nueva forma de atacar a las células tumorales metastásicas. Aunque siguen siendo enormes retos, se prevé que estas líneas de investigación se constantemente encontrar su en la práctica clínica.

Reconocimiento

Los autores desean agradecer a la Investigación del Cáncer de Gales, la Fundación Albert Hung, la Fundación de Cáncer de Mama de la esperanza, y la Asamblea Nacional de Gales para apoyar su trabajo.

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