Los síntomas de deficiencia de ácido fólico B12

Los síntomas de deficiencia de ácido fólico B12

Resumen

  • El folato es un término genérico que se refiere tanto a los folatos naturales en los alimentos y el ácido fólico, la forma sintética usada en suplementos y alimentos fortificados. El folato es crítico en el metabolismo de los precursores de ácidos nucleicos y varios aminoácidos. así como en las reacciones de metilación. (Más información)
  • La deficiencia grave en cualquiera de folato o vitamina B12 puede conducir a la anemia megaloblástica. lo que provoca fatiga, debilidad y falta de aliento. El tratamiento inadecuado de vitamina B12 -anemia megaloblástica dependiente con altas dosis de suplementos de ácido fólico puede potencialmente retrasar el diagnóstico de la vitamina B12 deficiencia y así dejar al individuo en riesgo de desarrollar daño cerebral irreversible. (Más información)
  • el nivel de folato está influenciada por la presencia de variaciones genéticas en el metabolismo del folato, especialmente las que se encuentran en el 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR ) De genes. (Más información)
  • el nivel de folato inadecuada durante el embarazo precoz aumenta el riesgo de anomalías congénitas. La introducción de la fortificación con ácido fólico obligatoria de los productos de granos refinados en los EE.UU. en 1998 ha reducido la prevalencia de defectos del tubo neural (DTN) en los recién nacidos. Sin embargo, el nivel de folato se considera insuficiente en la mayoría de las mujeres en edad reproductiva en todo el mundo. Por otra parte, los factores genéticos podrían modificar el riesgo de defectos del tubo neural mediante el aumento de la susceptibilidad a la deficiencia de ácido fólico durante el embarazo. Varios estudios están investigando el papel de los suplementos de ácido fólico en la prevención de anomalías congénitas distintas de defectos del tubo neural. (Más información)
  • La deficiencia de folato y las concentraciones elevadas de homocisteína en la sangre están asociados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). A pesar de que los suplementos de ácido fólico ha demostrado ser eficaz para controlar las concentraciones de homocisteína circulante, el efecto de la disminución de homocisteína en la incidencia de enfermedad cardiovascular sigue siendo objeto de debate. (Más información)
  • bajo estatus de folato se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer. Sin embargo, los ensayos de intervención con altas dosis de ácido fólico no han mostrado ningún beneficio general sobre la incidencia de cáncer. (Más información)
  • estudios de cohorte prospectivos han reportado una asociación inversa entre el nivel de folato y el riesgo de cáncer colorrectal (CCR), especialmente entre los hombres. La relación entre el nivel de folato y el riesgo de cáncer es sin embargo complejo y requiere más investigación. (Más información)
  • El ácido fólico es esencial para el desarrollo y función del cerebro. Las concentraciones de estado de folato baja y / o alta de homocisteína están asociados con la disfunción cognitiva en el envejecimiento (de impedimentos leves de demencia). Ya sea suplementarios vitaminas B, incluyendo el ácido fólico, tendrá beneficios a largo plazo para mantener la salud cognitiva no se conoce todavía. (Más información)
  • trastornos Varios autosómicos recesivos que afectan al transporte de folato y el metabolismo pueden ser tratados con dosis elevadas de ácido folínico, un derivado de ácido fólico. (Más información)

El ácido fólico es una vitamina B soluble en agua, que también se conoce como vitamina B9 o folacina. de origen natural existen folatos en muchas formas químicas; folatos se encuentran en los alimentos, así como en las formas metabólicamente activas en el cuerpo humano. El ácido fólico es la forma sintética importante se encuentra en alimentos fortificados y suplementos vitamínicos. Otras formas sintéticas incluyen ácido folínico (Figura 1 ) Y ácido levomefolic. El ácido fólico no tiene actividad biológica a menos convertido en folatos (1). En la siguiente discusión, las formas encontradas en los alimentos o el cuerpo se denominan "folatos," mientras que la forma encontrada en los suplementos o alimentos enriquecidos se denomina "ácido fólico."

Función

el metabolismo de un carbono

La única función de las coenzimas de folato en el cuerpo parece ser en la mediación de la transferencia de unidades de un carbono (2). coenzimas de folato actúan como aceptores y donantes de unidades de un carbono en una variedad de reacciones críticas con el metabolismo de ácidos nucleicos y aminoácidos (Figura 2 ) (3).

metabolismo de los ácidos nucleicos
metabolismo de los aminoácidos

interacciones de nutrientes

La vitamina B12 y la vitamina B6

Riboflavina

Aunque menos bien reconocido, ácido fólico tiene una importante interacción metabólica con riboflavina. La riboflavina es un precursor de flavina adenina dinucleótido (FAD), una coenzima necesaria para la actividad de la enzima ácido fólico que metabolizan. 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). MTHFR dependiente de FAD a su vez cataliza la reacción que genera el 5-metiltetrahidrofolato (ver Figura 2 encima). Se requiere esta forma activa de folato para formar metionina a partir de homocisteína. Junto con otras vitaminas B, la ingesta de riboflavina más altos se han asociado con una disminución de las concentraciones plasmáticas de homocisteína (5). Los efectos de la riboflavina en el metabolismo del ácido fólico parecen ser mayor en los individuos homocigotos para el c.677Cgt común; T polimorfismo (es decir, el genotipo TT) en el MTHFR gen (ver la variación genética en los requisitos de folato) (6). Estas personas (aproximadamente el 10% de los adultos en todo el mundo), típicamente presentan bajo estatus de folato, junto con concentraciones elevadas de homocisteína, particularmente cuando el ácido fólico y / o la ingesta de riboflavina es subóptima. La concentración de homocisteína elevado en estos individuos, sin embargo, es muy sensible a la reducción de la suplementación con riboflavina, lo que confirma la importancia de la riboflavin-MTHFR interacción (7).

Vitamina C

La biodisponibilidad

existen folatos dietéticos predominantemente en forma poliglutamilo (que contiene varios residuos de glutamato), mientras que el ácido-la vitamina sintética fólico forma es un monoglutamato, que contiene sólo una fracción de glutamato. Además, los folatos naturales se reducen las moléculas, mientras que el ácido fólico está totalmente oxidado. Estas diferencias químicas tienen implicaciones importantes para la biodisponibilidad de la vitamina tales que el ácido fólico es considerablemente más biodisponible que folatos naturales de los alimentos en los niveles de ingesta equivalentes.

Es de destacar que las recomendaciones de folato en los EE.UU. y otros países están expresados ​​como dietética de folato Equivalentes (DFE), un cálculo que fue ideado para tener en cuenta la mayor biodisponibilidad del ácido fólico en comparación con los folatos naturales en la dieta (ver El Dietético Recomendado ).

Transporte

Deficiencia

causas

El embarazo es un momento en que el requisito de folato se incrementa en gran medida a sostener la demanda para la replicación celular rápida y el crecimiento del feto, placenta. y tejido materno. Las condiciones tales como el cáncer o la inflamación también puede causar un aumento de las tasas de división celular y el metabolismo. causando un aumento en la demanda del cuerpo de ácido fólico (16). Por otra parte, la deficiencia de ácido fólico puede resultar de algunas condiciones de malabsorción, incluyendo enfermedades inflamatorias del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y la enfermedad celíaca (17). Varios medicamentos también pueden contribuir a la deficiencia de folato (ver Interacción con otros medicamentos). Por último, una serie de enfermedades genéticas que afectan la absorción de folato, el transporte, o el metabolismo puede causar deficiencia de folato o impedir sus funciones metabólicas (véase el tratamiento de la enfermedad).

Los síntomas

La cantidad diaria recomendada (RDA)

Determinación de la RDA

El folato en la dieta Equivalentes (DFE)

Cuando el Consejo de Administración del Instituto de Medicina de la Alimentación y Nutrición establece la nueva recomendación dietética de folato, se introdujo una nueva unidad, el folato en la dieta Equivalente (DFE) (1). Uso de la DFE refleja la mayor biodisponibilidad del ácido fólico sintético encuentra en los suplementos y alimentos enriquecidos en comparación a la de origen natural folatos de alimentos (18).

  • 1 microgramo (mg) de ácido fólico de alimentos proporciona 1 g de DFE
  • 1 mg de ácido fólico se toma con las comidas o como alimento fortificado proporciona 1,7 g de DFE
  • 1 mg de ácido fólico (suplemento) se toma con el estómago vacío proporciona 2 g de DFE

Por ejemplo, una porción de alimento que contiene 60 g de ácido fólico proporcionaría 60 g de DFE, mientras que una porción de pasta fortificada con 60 g de ácido fólico proporcionaría 1,7 x 60 = 102 g de DFE debido a la mayor biodisponibilidad del ácido fólico. Un suplemento de ácido fólico de 400 mg tomadas con el estómago vacío proporcionaría 800 g de DFE. Cabe señalar que los DFE se determinaron en estudios con adultos y si el ácido fólico en la fórmula infantil es más biodisponible que los folatos en la leche materna no ha sido estudiado. El uso de DFE para determinar un requisito de folato para el niño no sería deseable.

Tabla 1. ración dietética recomendada de folato en la dieta de folato Equivalentes (DFE)

La variación genética en los requerimientos de folato

La prevención de enfermedades

resultados adversos del embarazo

defectos del tubo neural
malformaciones cardiovasculares
hendiduras orofaciales

el nivel de folato materno durante el embarazo puede influir en el riesgo de anomalías congénitas llamado labio leporino, labio leporino es decir, con o sin paladar hendido (CL / P) (52). Un estudio de casos y controles de base poblacional en Noruega investigó el impacto de los suplementos de ácido fólico en las madres de los recién nacidos con 377 CL / P, 196 con paladar hendido solamente (CPO) y 763 controles (53). A pesar de la ingesta alimentaria o suplementos (durante los tres primeros meses del embarazo) por su propia cuenta no modificaron significativamente el riesgo de CL / P, el estudio informó un riesgo 64% menor entre las mujeres que toman multivitaminas y ácido fólico (≥ 400 mg diarios) y suplementos Además de los folatos dietéticos. En la misma población, los polimorfismos en la cistationina β-sintasa (CBS ) Gen (c.699Cgt; T) o MTHFR gen (c.677Cgt; T; cuando la ingesta de folato estaba por debajo de 400 mg / día) apareció de protección, mientras que otras variantes genéticas en el metabolismo del folato / one-carbono no podrían estar vinculados a la CL / P (54, 55). Sin embargo, un reciente meta-análisis de 18 estudios mostró una elevación del riesgo CL / P con el 677T materna T homocigosis / (56). Se necesitan estudios adicionales para evaluar el riesgo de CL / P integrando al mismo tiempo tanto el polimorfismo genético y los parámetros de la ingesta de folato. La evidencia epidemiológica que soporta un papel para el folato en el riesgo de CPO es deficiente.

Otros resultados adversos del embarazo

Enfermedad cardiovascular

La homocisteína y las enfermedades cardiovasculares
El folato y la homocisteína

Varios polimorfismos en folato / metabolismo de un carbono modifican las concentraciones de homocisteína en la sangre (80). En particular, el efecto de la c.677Cgt; T MTHFR variante ha sido examinado en relación con las políticas de fortificación de ácido fólico a todo el mundo. El análisis de ensayos aleatorios, con 59.995 sujetos sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, reveló que la diferencia en las concentraciones de homocisteína entre T / T y genotipos C / C fue mayor en las regiones de baja de folato en comparación con las regiones con la política de fortificación de alimentos (3,12 vs 0,13 micromoles / litro) (81). A pesar de que los suplementos de ácido fólico disminuye eficazmente las concentraciones de homocisteína, aún no está claro si también disminuye el riesgo de enfermedad cardiovascular. Un reciente meta-análisis de 19 ensayos clínicos aleatorios. incluyendo 47,921 sujetos con enfermedad cardiovascular preexistente o renal, encontró que la disminución de homocisteína a través del ácido fólico y otros suplementos de vitamina B no logró reducir la incidencia de las enfermedades cardiovasculares a pesar de las reducciones significativas en las concentraciones plasmáticas de homocisteína (74). Otros meta-análisis han confirmado la ausencia de causalidad entre la disminución de la homocisteína y el riesgo de ECV (80-82). incluyendo el riesgo de accidente cerebrovascular (83, 84). En consecuencia, la Asociación Americana del Corazón retira su recomendación para el uso de ácido fólico para prevenir la enfermedad cardiovascular en mujeres de alto riesgo (85). Cabe señalar que la mayoría de los ensayos de prevención hasta la fecha se han realizado en pacientes con enfermedad avanzada CVD. La evidencia que apoya un papel beneficioso para el ácido fólico y vitaminas B relacionados parece ser más fuerte para la prevención primaria del accidente cerebrovascular (86). La introducción de la fortificación obligatoria con ácido fólico se ha asociado con una disminución de la mortalidad por infarto en América del Norte, además de añadir soporte para el beneficio potencial de mejorar el nivel de folato y / o la reducción de la homocisteína en la prevención del ictus (87).

Cáncer

El consumo de al menos cinco porciones de frutas y verduras al día ha sido consistentemente asociado con una menor incidencia de cáncer (98). Las frutas y verduras son una excelente fuente de ácido fólico, que puede jugar un papel en su efecto anti-cancerígeno. Los estudios han descubierto el nivel de folato reducido estar asociado con cánceres específicos del sitio. Mientras que la fortificación de alimentos es obligatorio en los EE.UU. (desde 1998; ver Fuentes), la preocupación por el impacto de una ingesta elevada de ácido fólico en la salud han retrasado la práctica en varios otros países (99). Sin embargo, los más recientes meta-análisis de ensayos de intervención de ácido fólico (dosis suplementarias que van desde 500 a 5.000 mg / día durante al menos un año) no mostraron ningún beneficio o daño específico en relación con total y la incidencia de cáncer de sitio específico (100, 101 ).

Cáncer colonrectal
El cáncer de mama
Los cánceres infantiles

La incidencia de los tumores de Wilms (cáncer de riñón) y ciertos tipos de cánceres cerebrales (neuroblastoma, ganglioneuroblastoma y ependimoma) en niños ha disminuido desde la fortificación obligatoria de la oferta de granos de Estados Unidos en 1998 (129). Sin embargo, las tasas de incidencia se mantuvieron sin cambios entre los períodos anterior y posterior a la fortificación de la leucemia de una neoplasia maligna infantil predominante. A pesar de los estudios anteriores que vinculan la administración de suplementos de ácido fólico durante el embarazo de la madre con la reducción del riesgo de leucemia infantil, las investigaciones más recientes han encontrado poca evidencia para apoyar un efecto preventivo de ácido fólico (130). Varios metaanálisis también han encontrado poco o ningún efecto protector MTHFR polimorfismos; Sin embargo, la más reciente meta-análisis de 22 estudios de casos y controles se encontró una reducción en el riesgo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) con el c.677Cgt; T variante en los caucásicos y los asiáticos (131).

la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo

Varios investigadores han descrito asociaciones entre el aumento de las concentraciones de homocisteína y el deterioro cognitivo en los ancianos (136). pero los estudios de cohorte prospectivos no han encontrado una mayor ingesta de folato para ser asociados con la mejora de la cognición (137, 138). Las concentraciones de homocisteína más altos se encontraron en personas que sufren de demencia, incluida la EA y la demencia vascular. en comparación con sujetos sanos (139, 140). A pesar de las deficiencias de ácido fólico, vitamina B12. y la vitamina B6 podría aumentar las concentraciones de homocisteína, una reducción en las concentraciones de vitamina en el suero de pacientes con EA en comparación con los individuos sanos no podía atribuirse a una disminución de la ingesta de vitaminas (141). Actualmente no es claro si la homocisteína sérica es un factor de riesgo para desarrollar demencia o simplemente asociada con el deterioro cognitivo. En la última década, una serie de pruebas clínicas han examinado el uso de vitaminas B para reducir la homocisteína y prevenir o retrasar el deterioro cognitivo. Un metaanálisis de ensayos aleatorizados, controlados con placebo de suplementos de ácido fólico (0,2 a 15 mg / día durante una duración media de seis meses) en individuos sanos mayores de 45 años de edad no pudo encontrar un efecto a corto plazo sobre las funciones cognitivas , incluyendo la memoria, la velocidad, el lenguaje y funciones ejecutivas (142). Más recientemente, un meta-análisis de 19 asignados al azar. placebo ensayos controladas por la administración de suplementos de vitamina B no encontraron diferencias en los parámetros cognitivos entre los grupos de tratamiento y de placebo, a pesar del tratamiento reduciendo efectivamente las concentraciones de homocisteína (143). resultados inconsistentes entre los ensayos pueden deberse a diferencias en el diseño y la metodología (revisado en 144).

Tratamiento de Enfermedades

enfermedades metabólicas

El ácido folínico (véase Figura 1 más arriba), un derivado de ácido tetrahidrofólico, se utiliza en el tratamiento clínico de los errores innatos raras que afectan el transporte de folato o el metabolismo (revisado en 147). Tales condiciones son de herencia autosómica recesiva, es decir, sólo los individuos que reciben dos copias del gen mutado (uno de cada padre) desarrollan la enfermedad.

malabsorción de folato hereditaria
La deficiencia de folato cerebral (CFD) síndrome
dihidrofolato reductasa (DHFR), la deficiencia

Fuentes

Fuentes de comida

verduras de hoja verde (follaje) son fuentes ricas en ácido fólico y proporcionan la base para su nombre. jugos de frutas cítricas, las legumbres. y alimentos fortificados también son excelentes fuentes de ácido fólico (1); el contenido de folato de cereal fortificado es muy variable. Un número de alimentos ricos en folato se enumeran en Tabla 2. junto con su contenido de folato en microgramos (g). Para obtener más información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos específicos, buscar la base de datos de composición de alimentos del USDA.

Tabla 2. Algunas fuentes de folato y el ácido fólico de alimentos

suplementos

La principal forma de folato complementario es el ácido fólico. Está disponible en un solo ingrediente y productos combinados, tales como vitaminas y multivitaminas del complejo B. Las dosis de 1 mg o mayor requiere una prescripción (159). Además, el ácido folínico, un derivado del ácido tetrahidrofólico, se utiliza para administrar ciertas enfermedades metabólicas (véase el tratamiento de la enfermedad). Además, la FDA de Estados Unidos ha aprobado la administración de suplementos de ácido fólico en los anticonceptivos orales. La adición de calcio levomefolato (la sal de calcio de MeTHF; 451 mg / comprimido) a los anticonceptivos orales se pretende aumentar el nivel de folato en las mujeres en edad fértil (160). De acuerdo con una encuesta nacional de Estados Unidos, sólo el 24% de las mujeres no embarazadas de 15-44 años están cumpliendo con la recomendación actual de 400 mg / día de ácido fólico (161).

La seguridad

Toxicidad

No hay efectos adversos se han asociado con el consumo de un exceso de ácido fólico de los alimentos. Las preocupaciones en materia de seguridad se limitan a la ingesta de ácido fólico sintético. La deficiencia de vitamina B12. aunque a menudo no diagnosticada, puede afectar a un número importante de personas, especialmente los adultos de edad avanzada (ver el artículo sobre vitamina B12 ). Uno de los síntomas de la vitamina B12 La deficiencia es la anemia megaloblástica. que es indistinguible de la asociada con la deficiencia de folato (véase deficiencia). Grandes dosis de ácido fólico dados a un individuo con una vitamina B sin diagnosticar12 deficiencia podría corregir la anemia megaloblástica y sin corrección de la vitamina B que subyace12 deficiencia, dejando al individuo en riesgo de desarrollar daño neurológico irreversible. Tales casos de progresión neurológica en vitamina B12 deficiencia se han visto en su mayoría a dosis de ácido fólico de 5000 mg (5 mg) y superiores. Con el fin de ser muy segura de prevenir el daño neurológico irreversible en vitamina B12 -individuos deficientes, la Junta Directiva del Instituto de Medicina de Alimentación y Nutrición aconseja que todos los adultos limiten su consumo de ácido fólico (suplementos y fortificación) a 1.000 mg (1 mg) al día (Tabla 3 ). La Junta también observó que la vitamina B12 La deficiencia es muy rara en las mujeres en edad de procrear, por lo que el consumo de ácido fólico en o por encima de 1.000 mg / día poco probable que cause problemas (1); Sin embargo, hay pocos datos sobre los efectos de grandes dosis.

Tabla 3. tolerable nivel superior de ingesta (UL) de ácido fólico

* Fuente de la ingesta debe ser de los alimentos y la fórmula única.

Interacciones con la drogas

Cuando los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina o el ibuprofeno, se toman en grandes dosis terapéuticas (es decir, para el tratamiento de la artritis severa), que pueden interferir con el metabolismo del folato. En contraste, el uso rutinario de los AINE no se ha encontrado que afecta adversamente el estado del folato. El anticonvulsivo. fenitoína, se ha demostrado que inhiben la absorción intestinal de ácido fólico, y varios estudios han asociado disminución del estado folato con el uso a largo plazo de la anticonvulsivos, fenitoína, fenobarbital, primidona y (167). Sin embargo, pocos estudios controlados por las diferencias en la ingesta de folato en la dieta entre usuarios y no usuarios anticonvulsivos. Además, la toma de ácido fólico al mismo tiempo como agentes de la colesterol -bajar, colestiramina y colestipol, puede disminuir la absorción de ácido fólico (159). El metotrexato es un antagonista del ácido fólico se usa para tratar una serie de enfermedades, incluyendo el cáncer. Artritis reumatoide. y psoriasis. Algunos de los efectos secundarios del metotrexato son similares a los de la deficiencia severa de ácido fólico, y la suplementación con ácido fólico o folínico se usa para reducir la toxicidad antifolato. Otras moléculas antifolato que actualmente se utilizan en la terapia del cáncer incluyen aminopterina, pemetrexed, pralatrexate, y raltitrexed (96). Además, un número de otros medicamentos se ha demostrado que tienen actividad antifolato, incluyendo trimetoprim (un antibiótico), pirimetamina (un antimalárico), triamtereno (un medicamento para la presión de la sangre), y sulfasalazina (un tratamiento para la colitis ulcerosa). Los primeros estudios de los anticonceptivos orales (píldoras anticonceptivas) que contienen altas dosis de estrógeno efectos adversos sobre el estado de folato indicados; Sin embargo, este hallazgo no ha sido apoyada en estudios más recientes que utilizan dosis bajas de anticonceptivos orales y controlados por folato en la dieta (168).

Instituto Linus Pauling de la Recomendación

Los adultos mayores (gt; 50 años)

La recomendación para 400 mg / día de ácido fólico suplementario como parte de un suplemento multivitamínico / mineral al día, además de una dieta rica en folato, es especialmente importante para los adultos mayores porque las concentraciones de homocisteína en la sangre tienden a aumentar con la edad (ver Prevención de Enfermedades) .

Autores y Revisores

Originalmente escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
La Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en abril de 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
La Universidad Estatal de Oregon

Derechos de autor 2000-2016 Instituto Linus Pauling

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